У откривању лекова, ин витро резултати имају стварну тежину у селекцији кандидата. Биохемијска моћ, ћелијска активност, селективност и метаболичка стабилност описују како се молекул понаша у дефинисаном систему анализе. Оно што они не описују је да ли ће тај молекул достићи адекватну изложеност или ће произвести фармаколошку активност ин виво.
Екстраполација ин витро података у експозицију ин виво
Та разлика је важнија јер се програми крећу поред конвенционалних малих молекула у антитела, коњугате антитела{0}}лекова (АДЦ), пептиде и олигонуклеотидне терапеутике.
Ин витро тестови карактеришу један по један биолошки или физичко-хемијски процес, под контролисаним условима. Ин виво диспозиција лека одражава комбиновани ефекат апсорпције, дистрибуције, метаболизма, излучивања, излагања ткива, ангажовања циља и фармакодинамике. Колико сваки од њих доприноси значајно варира између модалитета дрога.
Модалитет{0}}Специфична диспозиција
Микрозомална стабилност јетре је сама по себи слаба замена за системски клиренс. Бубрежна и билијарна елиминација, активност транспортера, цревни метаболизам, везивање за протеине плазме, дистрибуција ткива и орална апсорпција, све то обликује уочени ПК профил. Стабилност хепатоцита додаје други скуп података, али механизми екстрахепатичног клиренса остају изван оба теста.
Терапеутика антитела се налази у другом оквиру. Њихова диспозиција генерално није одређена метаболизмом посредованим ЦИП-; системска изложеност и фармаколошка активност су уместо тога под утицајем рециклаже ФцРн, циљаног-клиренса, дистрибуције ткива, експресије циља и молекуларних својстава. Дуг полуживот{4}} плазме је компатибилан са лошом покривеношћу мете на месту дејства.
АДЦ-ови слажу неколико варијабли једна на другу. После дозирања, изложеност антителу, стабилност коњугата, цепање линкера, однос лека{1}}према-антителу (ДАР), ослобађање корисног оптерећења и формирање метаболита се крећу у исто време. Укупно антитело је један број у сету који такође укључујенетакнути АДЦи његове фармаколошки релевантне врсте, и не може заменити друге.
Пептиди и олигонуклеотиди наилазе на верзије истог проблема. Полуживот-пептида зависи од ензимске деградације, бубрежног клиренса, везивања за протеине и молекуларног дизајна, а дужи полуживот-у плазми не купује пропорционално продужење фармакодинамичке активности. За олигонуклеотиде, концентрација у плазми често прати фармаколошку активност мање од дистрибуције ткива, унутарћелијске изложености и трајне модулације предвиђене РНК или протеинске мете.
Интеграција ПК са ПД крајњим тачкама
Последица дизајна студије је једноставна:ПК податке треба читати заједно са две ствари, где лек делује и које молекуларне врсте су фармаколошки релевантне.
Претклинички програми стога читајуПК поред крајњих тачака ПД, изложеност ткива, биомаркери, ангажовање циља и функционални исходи. Тамо где су програму потребне, лонгитудинално снимање и квантитативне процене понашања додају очитавања о прогресији болести, одговору ткива, дистрибуцији лекова или функционалним променама. Транслациона истраживачка платформа Присис без-примата (НХП) комбинујеНХП модели болестиса фармакологијом, ПК/ПД евалуацијом, имиџингом и другим крајњим тачкама студије, величине према циљевима сваког претклиничког програма.
Интегрисане студије постављају теже питање од тога да ли кандидат производи видљив ефекат на животињском моделу. Они тестирају како изложеност,ангажовање циља, фармакодинамика, ефикасност и безбедностодносе се једни на друге и појављују се на површини транслационе несигурности пре клиничког развоја.
Подаци ин витро остају основа открића лекова. Оно што претклиничка истраживања морају да утврде јесте повезаност између тих налаза и ин виво изложености и фармаколошких ефеката.
