Како тумачити ПК параметре у претклиничким студијама на животињама

Фармакокинетика (ПК)студије су стандардни део претклиничког развоја лекова. Они показују како се изложеност леку мења током времена након примене и дају квантитативну основу за очитавање фармаколошких ефеката, одабир дозе и налаза о безбедности. ПК студија може да генерише дугачку листу параметара, али већина њих одговара на мали скуп питања: колико лека доспева у системску циркулацију, колико брзо се мења изложеност и колико се лек ефикасно дистрибуира и елиминише.

Пријављивање Цмак, АУЦ или полуживота{0}}је место где почиње претклиничка анализа ПК, а не где се завршава. Вредност ових параметара потиче од повезивања изложености са дозом, фармакодинамичким (ПД) одговором и, где је релевантно, биомаркерима или ангажовањем циља. Разлика је важна у студијама не-примата (НХП), где ПК подаци помажу у карактеризацији системске изложености и подржавају транслациону интерпретацију пре клиничког развоја.

Већина ПК анализа почиње са кривом концентрација у плазми или крви-време. Након примене, концентрације лека обично расту током апсорпције, достижу максимум, а затим опадају како се лек дистрибуира и елиминише. Са интравенском применом, апсорпција се заобилази, па се профил разликује.

Облик криве даје преглед диспозиције лека; квантитативни параметри су оно што омогућава поређење између доза, животиња, формулација или путева примене. Прочитајте профил концентрација-време заједно са дизајном студије и распоредом узорковања, а не из појединачних параметара у изолацији.

Укупан однос се одвија:

Доза → Системска изложеност → Фармакодинамички одговор → Биолошки ефекат

ПК описује изложеност.фармакодинамика (ПД)описује шта лек чини организму. Повезивање ово двоје је оно што вам говори да ли изабрана доза производи намеравани биолошки одговор и да ли промене изложености прате промене у фармакологији или запажањима у вези са безбедношћу.

Цмак је максимална примећена концентрација лека и карактерише вршну системску изложеност. Важно је када се фармаколошки или нежељени ефекти прате са високим пролазним концентрацијама.

АУЦ, површина испод криве концентрација–време, представља укупну системску изложеност током дефинисаног интервала. Уобичајене мере су АУЦ₀–т и АУЦ₀–∞. АУЦ₀–т покрива посматрани период узорковања; АУЦ₀–∞ додаје екстраполирану терминалну компоненту када је то прикладно.

Цмак и АУЦ одговарају на различита питања. Цмак даје величину вршне експозиције; АУЦ интегрише изложеност током времена. У претклиничким студијама{2}}у распону доза, испитивање оба показује да ли већа доза доводи до пропорционалног повећања изложености. Повећање дозе се не претвара увек у пропорционалне промене Цмак или АУЦ, посебно када апсорпција, метаболизам или елиминација постану нелинеарни.

У студијама са више{0}}доза, Цмин и просечна концентрација описују акумулацију и профил изложености између доза.

Тмак је време у којем се примећује Цмак. Он вам говори када дође до највеће изложености и, након екстраваскуларне примене, одражава брзину апсорпције. Тмак је осетљив на интервале узорковања, па га прочитајте у односу на стварнидизајн узорковања.

Полуживот{0}} је време потребно да концентрација лека падне за отприлике половину током дате фазе профила концентрација–време. Претклиничке ПК студије обично извештавају о терминалном полуживоту-, али то није укупно време задржавања лека у телу. Полуживот -одражава и дистрибуцију и елиминацију, и везан је за клиренс и привидни обим дистрибуције.

За једињења са сложеном диспозицијом, једно полувреме-неће у потпуности описати профил концентрација–време. То је један од разлога зашто вам комплетна ПК крива говори више од било којег појединачног параметра.

Клиренс (ЦЛ) описује ефикасност којом тело елиминише лек из системске циркулације. За интравенску дозу под одговарајућим претпоставкама, клиренс се може проценити на основу дозе и системске изложености. Већи клиренс генерално значи бржу елиминацију, мада посматрани профил концентрација-време такође зависи од дистрибуције.

Волумен дистрибуције (Вд) је очигледан параметар који повезује количину лека у телу са измереном концентрацијом у плазми. То није физички анатомски волумен. Велики привидни волумен дистрибуције често указује на екстензивну дистрибуцију изван одељка за плазму.

Клиренс и запремина дистрибуције заједно објашњавају временски ток системске изложености. У претклиничком развоју, разлике врста у ова два параметра су корисне када се тумаче интерспециес ПК и планира транслација дозе.

Анализа која није{0}}компартментална (НЦА)се широко користи у претклиничкој ПК јер изводи параметре изложености и диспозиције директно из података о концентрацији и времену без унапред дефинисаног модела одељења. Покрива Цмак, Тмак, АУЦ, клиренс и терминално полувреме-живота.

Компартментална анализа користи други приступ: описује профил концентрација-време са математичким одељцима и процењује параметре као што су константе дистрибуције и брзине елиминације. То је бољи избор када облик профила и образац диспозиције лека захтевају детаљнију карактеризацију.

Већи скупови података отварају популационо ПК и физиолошки засновано фармакокинетичко моделирање (ПБПК). Популациони ПК карактерише варијабилност међу{1}}животињама и може да обухвата животиње са различитим карактеристикама или условима дозирања. ПБПК модели комбинују својства-специфична за лек са физиолошким информацијама да би симулирали диспозицију лека у ткивима и врстама. Оба зависе од адекватних експерименталних података и пажљиве процене модела.

Претклиничка ПК студија се не спроводи да би се направила табела параметара. Подаци постају корисни само када се читају заједно са дозом, фармаколошком активношћу, биомаркерима и другим крајњим тачкама студије.

Доза која производи јачи ПД одговор често производи и већу системску изложеност. Када јеоднос{0}}одговора изложеностиважи, ПК/ПД анализа идентификује опсег изложености повезан са жељеним биолошким ефектом. Када разбије - више излагања, нема даљег фармаколошког одговора - нешто друго ограничава одговор.

У НХП студијама, ПК подаци се налазе поред фармакодинамичких процена, молекуларних биомаркера, крајњих тачака снимања и исхода{0}}модела болести. Заједно дају потпунију слику о изложености лековима и биолошком одговору, и информишу о дизајну следеће студије.

Практичан начин читања ПК параметара је да се они третирају као различити описи једног основног профила изложености. Цмак описује вршну изложеност; АУЦ описује укупну изложеност; Тмак описује време вршне концентрације; полувреме -описује пад концентрације током дефинисане фазе; клиренс и запремина дистрибуције објашњавају диспозицију лека.

Ниједан једини параметар не карактерише ПК понашање лека. За тумачење је потребан комплетан профил концентрација-време, доза и начин примене, дизајн узорковања, врста и однос између изложености и фармаколошких ефеката.

У претклиничком развоју лекова, тај поглед заснован на-изложености је оно што носи програм од конвенционалне карактеризације ПК до ПК/ПД анализе и дизајна транслационих студија. Добро-осмишљена ПК студија на животињама пружа квантитативне доказе за односе доза-изложеност и учвршћује везу између експерименталне изложености и биолошког одговора.

Контактирајте Присис Биотецх