Ац-225 Хуман Досе Пројецтион фром НХП Имагинг

For a conventional small-molecule or antibody program, the starting dose in a first-in-human (FIH) study is usually considered in relation to mass dose, systemic exposure, pharmacology, and toxicology. Radiopharmaceutical development adds another variable: the administered activity determines how much radiation is delivered to the tumor and to healthy tissues.

За анактинијум-225 (Ац-225) терапија, релевантно питање стога није само колико једињења доспева у циркулацију. Истраживачи такође треба да процене где се радиоактивно обележени материјал акумулира, колико дуго остаје у сваком органу и која апсорбована доза зрачења може резултирати. Односи дозе између тумора и органа су важан део ове процене, али се разматрају заједно са фармаколошким, токсичним, производним и другим неклиничким доказима.

Прецлиницалмолекуларно снимањеможе пружити део овог доказа. Вектор за циљање може бити обележен одговарајућим радионуклидом за снимање и праћен серијским ПЕТ или СПЕЦТ сликама код нељудских примата (НХП). Добијени подаци о временској активности на нивоу органа могу се користити за процену времена боравка и подршкедозиметријапрорачуни. Ови подаци се затим могу скалирати на референтни људски модел да би се добила иницијална процена активности Ац-225.

Овај чланак је трећи у низу заснованом наПрисис Биотецх вебинар о молекуларним сликама. У претходном чланку је описанобиодистрибуција целог тела у НХПкоришћењем серијског снимања и мерења %ИД/г. Ови подаци о дистрибуцији могу пружити улаз за радни ток дозиметрије, под условом да су трагач, хемија обележавања, квантификација слике и терапеутски конструкт довољно упоредиви за планирану анализу.

Зашто је за радиофармацеутско дозирање потребно више од ПК у плазми

У конвенционалном развојном програму, безбедносне границе засноване на изложености често се изводе из ПК параметара плазме као што су површина испод криве (АУЦ), максимална концентрација и клиренс, заједно са токсиколошким налазима. Радиофармаци захтевају додатну процену активности повезане са ткивом и дозе зрачења.

Ац-225 је радионуклид који емитује алфа са физичким полуживотом од приближно 10 дана. Алфа честице имају кратак распон ткива, обично реда величине неколико пречника ћелија, и таложе своју енергију близу места распадања. Као резултат тога, биолошки ефекат снажно зависи од локације и времена боравка радионуклида. Органи који ограничавају активност могу укључивати бубреге, јетру, коштану срж или пљувачне жлезде, у зависности од циљаног вектора, хелатора, формулације, начина примене и биолошке диспозиције.

Пре него што се пацијент лечи, развојном тиму је потребна процена дистрибуције активности током времена у органима релевантним за ефикасност и безбедност. У пракси, ово захтева кривуље време-активност за циљно ткиво и ризичне органе. Терминалне студије ткива могу обезбедити директна мерења, али свака животиња генерално даје податке из једне заказане временске тачке. Према томе, курс са пуним радним временом захтева неколико терминалних група, а на мерење утиче варијабилност међу животињама.

Снимање великих животиња додаје уздужну компоненту ин виво. Не уклања потребу за директним мерењем ткива, али може показати како се активност повезана са органом мења током времена код истог субјекта.

Како се изводи дозиметрија заснована на сликама

Општи приступ је коришћење радионуклида за снимање на истом или блиско подударном вектору за циљање који ће носити терапеутски радионуклид. Означени испитни артикал се примењује, често у маси трагача у дизајну микродозе, а животиње се подвргавају серијском ПЕТ или СПЕЦТ снимању.

Избор модалитета снимања и радионуклида зависи од биолошке кинетике вектора. Краткоживи изотоп може бити погодан за мали молекул са брзом дистрибуцијом и клиренсом. Дуготрајнији изотоп може бити потребан за антитело или други вектор са споријим уносом и задржавањем ткива.

Серијске слике се обрађују да би се проценила активност у унапред дефинисаним органима или регионима од интереса. Добијени подаци о активностима на нивоу органа се цртају током времена и интегришу да би се проценило време боравка. Време задржавања се затим комбинује са физичким карактеристикама распада и подацима о емисији предвиђеног терапеутског радионуклида, као што је Ац-225, у оквиру модела апсорбоване дозе.

Процене НХП-а се могу накнадно скалирати на референтни људски модел. Овај корак узима у обзир разлике у телесној маси, маси органа и, у зависности од модела, другим анатомским параметрима. Излаз је процењена апсорбована доза по јединици примењене активности за органе укључене у модел. Може се користити за упоређивање изложености циљном ткиву са излагањем у органима који могу ограничити активност лечења.

Прорачун није независан од биолошких претпоставки. То зависи од квалитета података о слици, сегментације органа, калибрације, изабраног кинетичког модела, односа између показивача за снимање и терапеутског конструкта и третмана несигурности током скалирања међу врстама.

Студија случаја: серијски НХП СПЕЦТ и пројекција дозе Ац-225

Вебинар је описао Присис Биотецх-ове НХП могућности истраживања транслације ирадиохемијаи могућности молекуларне слике.

У приказаном случају, радиоактивно обележени тестни артикал је даван интравенозно НХП. Затим је коришћено серијско СПЕЦТ снимање да би се пратила дистрибуција целог тела током времена. Подаци о активности на нивоу органа су анализирани како би се подржао прорачун дозиметрије радионуклида, а резултати НХП-а су скалирани према референтном моделу људске телесне тежине за пројекцију активности Ац-225.

Исти скуп података о слици може подржати две повезане анализе. Прва је процена биодистрибуције, која описује сигнал повезан са органима и може укључивати мерења као што је %ИД/г. Друга је дозиметријска анализа, која користи временски ток активности за процену времена задржавања и апсорбоване дозе. Ове анализе су повезане, али нису заменљиве. Резултат биодистрибуције није аутоматски валидирана процена апсорбоване дозе, а резултат дозиметрије остаје зависан од претпоставки коришћених у прорачуну.

Уздужни дизајн такође избегава да се свака временска тачка третира као потпуно одвојено посматрање. Поновљено снимање код исте животиње може смањити допринос варијације између субјеката посматраном временском току. Да ли ће то смањити број терминалних животиња зависи од циљева студије и од количине потребне ек виво потврде.

Избор сурогата за снимање

Селекција радионуклида треба да прати очекивани биолошки временски ток и хемију циљног вектора. Истраживачки тим треба да размотри два одвојена полуживота:

1. физички полуживот радионуклида за снимање; и
2. биолошки полуживот обележеног молекула у крви и ткивима.

Изотоп за снимање мора остати уочљив довољно дуго да ухвати релевантне фазе дистрибуције и чишћења. На пример, галијум-68 има физички полуживот од око 68 минута. То може бити прикладно за неке брзо распоређене молекуле, али нормално не би ухватило каснију кинетику антитела које циркулише данима или недељама. Дуговечни радионуклиди, као што је цирконијум-89 за ПЕТ или јод-125 за СПЕЦТ, могу се узети у обзир за спорије биолошке процесе када су хемија обележавања и дизајн студије погодни. Флуор-18 може бити прикладан за једињења са бржом кинетиком.

Физички полуживот је само један део одлуке. Ознака мора остати повезана са вектором за период који се моделује, а поступак обележавања не би требало да значајно промени дистрибуцију вектора или биолошку активност. Специфична активност, радиохемијска чистоћа, формулација, стабилност и однос између конструкта за снимање и терапеутског конструкта захтевају процену.

Сурогатна ознака не репродукује аутоматски понашање конструкта обележеног Ац-225. Разлике у радионуклиду, хелатору, специфичној активности, молекуларном интегритету или формулацији могу променити дистрибуцију. Пројекција би стога требало да се заснива на документованом образложењу упоредивости, а не само на супституцији изотопа.

Шта студија може да допринесе

Студија дозиметрије заснована на сликама може пружити:

• подаци о временској активности на нивоу органа за циљно ткиво и релевантне органе;
• процене времена задржавања и апсорбоване дозе по јединици примењене активности;
• поређење изложености циљног ткива са активношћу у органима који могу ограничити лечење;
• информације о биодистрибуцији из истог скупа података серијског снимања; и
• информације које се могу узети у обзир поред ПК, токсиколошких, фармаколошких и производних података када се процењује активност ФИХ.

Вредност ових резултата зависи од дизајна и валидације студије. Треба их описати као процене или пројекције, а не као директна мерења будуће дозе пацијента.

Оно што пројекција не може сама да установи

Неколико извора несигурности треба да остане видљиво у тумачењу.

Прво, пројекција зависи од претпоставке да уређај за праћење слике извештава о дистрибуцији терапеутског конструкта. Разлика у стабилности етикете, хелацији, формулацији или молекуларном интегритету може довести до неслагања између снимљеног материјала и будућег Ац-225 производа.

Друго, Ац-225 се распада кроз ланац ћерки радионуклида. Нуклеарни трзај током алфа распада може утицати на задржавање ћерки производа у хелатору и може довести до прерасподеле неких ћерки након распада. Снимање родитељског вектора не карактерише у потпуности дистрибуцију сваког ћерки изотопа. Прерасподела и задржавање ћерке стога захтевају одвојено разматрање у моделу дозиметрије иу укупној процени безбедности.

Треће, снимање на нивоу органа не може да реши микрометарску дистрибуцију енергије алфа честица унутар ткива. Два региона унутар истог органа могу примити различите ћелијске дозе чак и када је њихова просечна активност органа слична. Микродозиметрија и ћелијска локализација захтевају методе изван рутинских ПЕТ или СПЕЦТ.

Четврто, скалирање међу врстама је корак заснован на моделу. Анатомија и физиологија НХП-а могу пружити користан контекст за неке програме, али однос НХП-а и човека није тачан. Масе органа, експресија рецептора, метаболизам, руковање бубрезима и имуногеност могу утицати на клиничку диспозицију.

Из ових разлога, претклиничку пројекцију дозе треба третирати као инпут за ФИХ планирање. Клиничка слика и фармакокинетичка мерења након иницијалне примене су потребни да би се проценило колико добро претклиничка пројекција описује биодистрибуцију пацијента и да се прецизирају накнадне одлуке о активностима.

Зашто укључити НХП у студије дозиметрије?

Студије о глодарима остају важне за рану биодистрибуцију, фармакологију и токсиколошки рад. НХП могу да додају информације када развојно питање зависи од анатомије веће животиње, васкуларног приступа, димензија органа, биологије рецептора или серијског снимања у условима ближим планираној клиничкој процедури.

НХП снимање може да генерише поновљена запажања од исте животиње, што је корисно када се процењује облик криве време-активност органа. Такође може да обезбеди контекст целог тела за органе које је тешко проценити само на основу ПК у плазми. Ове предности не чине податке НХП-а универзално супериорним, а врсту треба бирати према циљу, вектору, терапијском механизму, очекиваној кинетици и регулаторној стратегији.

Студије молекуларне слике и дозиметрије у Присис Биотецх

Присис Биотецх подржава НХП молекуларне имиџинг студије које могу укључити селекцију радиоактивних ознака, обележавање, серијски ПЕТ/ЦТ или СПЕЦТ/ЦТ, анализу слике на нивоу органа и интеграцију са ПК, биомаркером, фармакологијом и проценом безбедности. На вебинару је описана радиохемија, обележавање изотопа, припрема после обележавања, пречишћавање и процедуре контроле квалитета.

Одговарајући ток рада зависи од пробног чланка и развојног питања. Пре него што студија почне, тим треба да дефинише терапеутски конструкт, сурогат за снимање, хемију обележавања, очекивани кинетички прозор, органе од интереса, метод квантификације слике, план потврде ек виво и модел који се користи за скалирање људи.

За програм Ац-225, сврха студије је да се изгради следљиви ланац доказа од дистрибуције радиоактивно обележених вектора до времена задржавања и процене апсорбоване дозе. Коначна одлука о активностима мора затим да укључи ове информације са ширим скупом неклиничких и клиничких података.

Закључак

Серијско молекуларно снимање у НХП-има може подржати развој пројекције активности Ац-225 пружањем података о дистрибуцији на нивоу органа током времена. Када је уређај за праћење слике довољно упоредив са терапијском конструкцијом, ови подаци се могу користити за процену времена боравка и информисање о прорачунима апсорбоване дозе након скалирања на референтни људски модел.

Приступ има јасне границе. Не мери директно будућу дозу пацијента, не карактерише у потпуности редистрибуцију ћерки радионуклида, не решава ћелијску дозу алфа-честица, нити елиминише несигурност у скалирању међу врстама. Најкориснији је као део интегрисаног програма који укључује радиохемију, валидацију слике, ПК, биодистрибуцију, дозиметријско моделирање, токсикологију, фармакологију и рано клиничко снимање.

Контактирајте Присис Биотецхнологиес