Евалуатинг Мотор Фунцтион ин Прецлиницал Паркинсон'с Дисеасе Студиес
Моторна функција је централна крајња тачка ефикасности у претклиничком истраживању Паркинсонове болести (ПД). Откривање промене у покрету, међутим, није исто што и демонстрирање ефекта лечења. Резултати понашања варирају у зависности од основног моторичког оштећења, познавање задатка, спонтане активности, услова посматрања и стабилности модела болести. У студијама не-хуманих примата (НХП) ови извори варијација су тежи, јер лонгитудинална процена понашања обично укључује неколико посматрача и неколико комплементарних тестова.
Поуздана стратегија процене моторичке функције стога успоставља поновљиву основну линију, квантификује различите домене мотора, минимизира варијабилност у вези са посматрачем и унапред дефинише како ће се промена понашања читати заједно са фармаколошким и биолошким доказима.
1. Шта би требало да мери процена моторичке функције у моделима Паркинсонове болести?
Паркинсонова моторна дисфункција је вишедимензионална. Брадикинезија, тремор, постурална нестабилност, поремећена координација и смањена контрола фине моторике развијају се у различитом степену код појединих животиња. Ниједан појединачни тест понашања не обухвата све ове карактеристике или одваја смислен терапијски одговор од уобичајене варијабилности понашања.
У претклиничким студијама, моторичке крајње тачке спадају у три комплементарне категорије.
Клиничке оцене моторакарактеришу укупну тежину и образац знакова паркинсоније. Структурисана скала оцењивања, као што је Курланова скала оцењивања ПД, бележи тремор, држање, ход, равнотежу и грубо или фино моторно оштећење. Резултат је интегрисани поглед на фенотип мотора, али његова поузданост зависи од јасно дефинисаних критеријума за бодовање и доследне процедуре посматрања.
Моторичке процене засноване на задаткумери учинак током стандардизоване активности. Задаци хватања или преузимања хране тестирају способност да се дохвати, ухвати и преузме награда. Задаци фине моторике детаљније описују употребу удова, извођење покрета и завршетак задатка. Ови тестови дају специфичне квантитативне крајње тачке: успешно проналажење, време завршетка задатка или перформансе сваке руке.
Процене спонтаног кретања и активностиухвати кретање ван уско дефинисаног задатка. Анализа понашања заснована на видеу или праћење активности бележи локомоторну активност, обрасце кретања и промене у дистрибуцији понашања током времена. Ова мерења допуњују клиничке оцене и крајње тачке засноване на задацима, иако повећана активност сама по себи не доводи до побољшања моторичке функције Паркинсонове болести.
Објављене рецензије НХП-аПаркинсонова болестмодели долазе до истог закључка [1,2]: потребно је неколико клинички релевантних мера исхода, а стратегија процене мора да одговара научном питању.
2. Избор правих крајњих тачака мотора за циљ студије
Избор крајње тачке почиње од предвиђеног фармаколошког или биолошког ефекта, а не од доступности одређеног теста.
За симптоматски третман намењен побољшању брадикинезије или општег моторичког инвалидитета, структурирана моторичка оцена је често одговарајућа примарна крајња тачка, подржана квантитативним перформансама задатка. За терапију намењену обнављању финих моторичких функција, перформансе посезања или хватања хране специфичне за руку даје осетљивију меру циљаног дефицита. За интервенције за које се очекује да утичу на моторичку координацију или постуралну контролу, често су неопходне наменске процене равнотеже и хода.
|
Метода процене
|
Добијене главне информације
|
Важно тумачење
|
|
Курланова скала оцењивања ПД
|
Укупна тежина и дистрибуција моторичких знакова Паркинсонове болести
|
Захтева стандардизовано бодовање и обуку посматрача
|
|
Задатак хватања или преузимања хране
|
Циљно усмерено кретање, хватање и извођење задатака
|
Мотивација, обука и ангажовање за награђивање могу утицати на резултате
|
|
Тест Бринкман плоче
|
Предности руку и фине моторичке перформансе
|
Морају се узети у обзир доминација руку и разлике у основној линији специфичне за страну
|
|
Оцењивање мишићне снаге
|
Бруто процена снаге мишића
|
Снага није еквивалентна брадикинезији или укупној моторичкој функцији
|
|
Ротација изазвана апоморфином
|
Фармаколошки изазвано ротационо понашање у одговарајућим парадигмама унилатералних лезија
|
Правац и величина ротације зависе од модела и одговора на лек
|
|
Анализа понашања заснована на видеу
|
Обрасци кретања и лонгитудиналне промене понашања
|
Услови снимања и перформансе алгоритма захтевају одговарајућу контролу
|
Ове методе су више комплементарне него заменљиве. Промена у ротационом понашању након примене апоморфина, на пример, не треба аутоматски да се тумачи као побољшање спонтане моторичке функције. Уместо тога, повећано узимање хране може одражавати бољу мотивацију или ангажовање на задатку него директан добитак у контроли фине моторике.
Рад на моделима Паркинсонове болести примата одваја кретање усмерено ка циљу од абнормалне или не-циљне моторичке активности када се процењују фармаколошки одговори [2,3].
Практични приступ дефинише једну примарну моторичку крајњу тачку усклађену са хипотезом студије и користи секундарне крајње тачке да карактерише природу, доследност и функционалну релевантност уоченог ефекта.
3. Успостављање основне моторичке функције пре третмана
Основна карактеризација је важнија у НХП студијама јер се моторичке перформансе разликују код животиња пре индукције болести или лечења.
Основне варијације потичу од старости, спонтане преференције руку, претходног искуства у задатку, нивоа индивидуалне активности и тежине или латералности моторичког оштећења повезаног са моделом. У моделима једностраних лезија, разлика између ипсилатералних и контралатералних удова је информативна, али се мора очитати у односу на већ постојећу моторну асиметрију сваке животиње.
Основна процена треба да укључи поновљена запажања, а не једно мерење. Поновљена мерења карактеришу нормалну варијабилност унутар животиње и идентификују нестабилне перформансе пре доделе третмана.
Тамо где се користе крајње тачке засноване на задатку, животиње треба да буду упознате са задатком пре формалног основног периода. Обука треба да буде стандардизована, а критеријуми за валидно испитивање, успешан одговор и некомплетно или неизбежно испитивање треба унапред дефинисати.
Основна процена такође треба да утврди да ли свака одабрана крајња тачка има адекватан опсег мерења. Животиња са тешким оштећењима можда уопште не може да изврши задатак, што ствара ефекат пода. Животиња са скоро нормалним перформансама има мало простора за мерљиво побољшање, што ствара ефекат плафона.
Када основне разлике остану након скрининга, рандомизација и статистичка анализа треба да узму у обзир варијабле које су најрелевантније за хипотезу студије: основни моторни резултат, страна лезије, озбиљност болести или учинак задатка, у зависности од дизајна. Метод треба да буде специфициран пре уклањања заслепљивања и треба да одражава структуру података са поновљеним мерама.
У малим НХП студијама, појединачне путање заслужују посебну пажњу. Група значи нејасне значајне разлике у тежини болести или обрасцима одговора када је број животиња ограничен.
4. Побољшање конзистентности посматрача и квалитета података о понашању
Варијабилност која зависи од посматрача је признати изазов у оцењивању моторичког понашања. Чак и са истом скалом, различити посматрачи различито тумаче озбиљност тремора, брадикинезије, држања или спонтаног покрета, а исти посматрач може да варира у начину на који се критеријуми примењују током сесија.
Анализе примата третираних МПТП-ом дају аргументе за стандардизовану процену понашања, укључујући заслепљену процену и видео снимке који се могу прегледати [2,3].
Неколико мера побољшава доследност.
Стандардизовати оперативне дефиниције.Сваки резултат захтева експлицитну дефиницију понашања и, где је применљиво, примере критеријума који раздвајају суседне нивое озбиљности. Термини као што су „благо оштећење” или „смањено кретање” не би требало да буду препуштени индивидуалном тумачењу.
Обучите и калибрирајте посматраче.Пре формалног бодовања, посматрачи процењују заједнички скуп репрезентативних снимака, затим прегледају разлике и појашњавају правила бодовања.
Слепе процене где је то могуће.Посматрачи не би требало да знају расподелу третмана или очекивани одговор када додељују оцене понашања. Заслепљивање смањује ризик да очекивања обликују субјективне оцене.
Стандардизујте окружење за посматрање.Време дана, трајање посматрања, положај снимања, услови околине, процедуре руковања и релевантне активности претходног оцењивања треба да се контролишу колико год је то практично. Када фармаколошки ефекти зависе од времена, интервал између дозирања и тестирања понашања треба унапред одредити.
Користите видео преглед и независно бодовање.Снимљене процене се могу прегледати, оценити независно и ревидирати када се појаве неслагања, а оне помажу да се одвоје пролазни догађаји од упорних промена.
Квантификујте споразум.Конзистентност посматрача треба да се процени са мером сагласности или поузданости која одговара крајњој тачки и типу података. Редовне скале оцењивања обично захтевају пондерисану статистику споразума; континуиране мере обично захтевају међукласну корелацију или другу погодну методу. Метрике поузданости треба читати заједно са величином и шаблоном неслагања, а не као замену за добре процедуре бодовања.
Аутоматска или АИ-потпомогнута анализа понашања смањује неке облике варијабилности ручног оцењивања и чини систематско лонгитудинално мерење лакшим. Аутоматизација не уклања потребу за валидацијом: треба обратити пажњу на прецизност праћења, недостајућа запажања, промене у условима камере и однос између издвојених карактеристика и клинички релевантног понашања мотора.
5. Тумачење ефеката третмана против варијабилности модела
Промена моторичке крајње тачке повезана са лечењем није сама по себи доказ терапијске ефикасности. Тумачење зависи од величине, доследности, времена и специфичности одговора.
Прво, правац промене мора да одговара крајњој тачки. Нижи скор оцене код Паркинсонове болести указује на побољшање када скала кодира више резултате као већи инвалидитет. Повећана локомоторна активност или промена броја ротација нема, без разумевања основног понашања и фармаколошког механизма.
Друго, одговор се мора читати у односу на очекивану варијабилност модела. Рад на макакима третираним МПТП показује да тежина болести и стабилност симптома варирају у зависности од индивидуалних одговора на индукцију модела [3]. Очигледни ефекат лечења је тешко протумачити ако се моторно оштећење није стабилизовало пре почетка лечења.
Треће, временски обрасци су важни. Брзо побољшање након дозирања је у складу са симптоматским ефектом; трајна промена у поновљеним проценама пружа различите доказе. Ниједан образац сам по себи не успоставља модификацију болести. Тврдње о неуропротекцији или модификацији болести захтевају додатне доказе у складу са механизмом и дизајном студије.
Четврто, налази се морају испитати кроз комплементарне крајње тачке. Ако се скала оцењивања побољша док перформансе задатка остају равне, истраживачи би требало да питају да ли неслагање одражава осетљивост, ангажованост у задатку или специфичан моторички домен који се мери. Ако локомоторна активност расте без побољшања у кретању усмереном ка циљу, неспецифична активација или абнормално моторно понашање захтева разматрање.
Коначно, подаци који недостају и непотпуно извођење задатка захтевају пажљиво читање. Животиња која не успе да изврши задатак може бити неспособна да изврши тражени покрет, неће бити вољна да се ангажује или на њу утичу неповезани фактори. Искључивање таквих запажања без унапред одређених правила доводи до пристрасности привидног ефекта лечења.
Одбрамбено очитавање ефикасности стога почива на унапред одређеној примарној крајњој тачки, пратећим мерама понашања, озбиљности основне линије, лонгитудиналној стабилности и релевантним фармаколошким или биолошким доказима.
6. Усклађивање процене моторичке функције са моделом Паркинсонове болести
ДругачијеПД моделирепродукују различите аспекте болести и одговарају различитим истраживачким питањима. Модели засновани на МПТП се широко користе за проучавање паркинсонове моторне дисфункције и симптоматских одговора на лечење. Други приступи, укључујући циљану манипулацију генима, баве се механизмима везаним за генетски ризик или специфичне патолошке процесе. Почетак, озбиљност, стабилност и одзив на лечење разликују се између ових модела и не треба их претпоставити еквивалентним [1,2].
Избор крајње тачке одражава карактеристике модела. Модел једностране лезије је посебно погодан за бочно специфично оштећење мотора, преференцију руку или фармаколошки индуковану ротацију. Модел који производи ширу моторичку дисфункцију захтева потпунију процену хода, равнотеже, тремора, држања и спонтане активности.
Распоред процене треба да прати очекивани ток болести. Рана запажања карактеришу развој симптома; поновљена мерења током стабилне фазе процењују ефекте третмана. Стабилна основна линија треба да почива на унапред одређеним критеријумима, а не на претпоставци да су симптоми постали плато након фиксног интервала.
Моторне крајње тачке треба да буду повезане са предложеним механизмом деловања. Допаминергичке симптоматске терапије, интервенције намењене обнављању функције кола и стратегије које модификују болест захтевају различите комбинације бихејвиоралних и биолошких мерења. Ниједан појединачни тест понашања не утврђује све ове ефекте.
7. Интегрисање моторних крајњих тачака у студије НХП Паркинсонове болести у Присис-у
Присис-ов ЦНС истражује неколико метода за процену мотора који се користе у студијама НХП Паркинсонове болести: Курланова скала оцењивања ПД, задаци хватања хране, Бринкман тест на дасци, оцењивање мишићне снаге и анализа ротације изазване апоморфином. Исти материјали стављају поред себе процену понашањаПЕТ сликањеи патолошке крајње тачке у развоју модела Паркинсонове болести.
Ове методе подржавају избор крајње тачке у складу са моделом и циљем студије. Студија фокусирана на оштећење фине моторике могла би комбиновати задатак специфичан за руку са структурираним моторичким оценама; студија која укључује унилатералну моторичку дисфункцију може додати перформансе специфичне за страну и фармаколошки изазвану ротацију тамо где је научно прикладно.
Стандардизовано посматрање → Слепо бодовање → Независна ревизија → Процена поузданости
Присис'Истраживачки програм заснован на ААВ-уукључује Курланову скалу оцењивања, тестирање фине моторике, процену равнотеже иАнализа понашања заснована на вештачкој интелигенцији. Студија укључује циљни моторни домен, основне карактеристике, распоред посматрања, процедуре бодовања и однос између исхода понашања и других мера одговора на лечење.
Закључак
Поуздана евалуација моторичке функције у претклиничким студијама Паркинсонове болести заснива се на четири одлуке: упаривање крајњих тачака са терапијском хипотезом, карактерисање базног учинка, контрола варијабилности посматрача и очитавање промена повезаних са третманом у односу на варијабилност специфичне за модел и варијабилност унутар животиње.
Структуриране моторичке оцене у комбинацији са проценама заснованим на задатку, и са лонгитудиналном анализом понашања где је прикладно, описују моторичку функцију потпуније од било које појединачне мере. Читајте заједно са фармаколошким и биолошким доказима, они подржавају ригорознију процену терапијског одговора и смањују ризик од претераног читања промене понашања.
Често постављана питања
П: Који тестови моторичке функције се користе у претклиничким студијама Паркинсонове болести?
О: Избор зависи од циља студије. Структурисане скале моторичке оцене процењују свеукупне знаке Паркинсонове болести, задаци хватања хране и фине моторике квантификују перформансе усмерене ка циљу, а праћење активности карактерише спонтано кретање. Комплементарне мере дају потпунију слику од било ког теста.
П: Како се варијабилност посматрача може смањити у студијама НХП Паркинсонове болести?
О: Користите експлицитне дефиниције бодовања, стандардизоване услове посматрања, обуку посматрача, заслепљене процене и видео снимке који се могу прегледати где је то прикладно. Споразум међу оцењивачима треба квантификовати методама које одговарају крајњој тачки.
П: Зашто је основна моторичка функција важна када се процењује ефикасност лека?
О: Основна мерења идентификују већ постојећу моторичку асиметрију, разлике у тежини болести и ефекте пода или плафона. Поновљена почетна посматрања такође одвајају промене повезане са третманом од обичне варијабилности унутар животиња.
П: Да ли повећана локомоторна активност показује побољшање моторичке функције код Паркинсонове болести?
О: Није нужно. Повећана активност може одражавати побољшано кретање, неспецифичну стимулацију или абнормално моторно понашање. Очитавање зависи од обрасца кретања, хипотезе студије и пратећих функционалних крајњих тачака.
П: Како треба бирати моторне крајње тачке за моделе НХП Паркинсонове болести?
О: Изаберите крајње тачке према фенотипу модела, предвиђеном терапијском механизму и примарном циљу студије. Озбиљност болести, латералност, изводљивост задатка, осетљивост мерења и планирани распоред третмана и посматрања утичу на избор.
Референце
- Цапитанио ЈП, Емборг МЕ. Модели Паркинсонове болести нељудских примата.ИЛАР Јоурнал. 2007;48(4):339-355. хттпс://дои.орг/10.1093/илар.48.4.339
- Безард Е, Прзедборски С. Моделирање Паркинсонове болести код примата: МПТП модел.Перспективе Цолд Спринг Харбор у медицини. 2011;2(3):а009308. хттпс://дои.орг/10.1101/цсхперспецт.а009308
- Моделирање Паркинсонове болести код мајмуна за транслациона истраживања: критичка анализа.Експериментална неурологија. 2014;256:133-143. хттпс://дои.орг/10.1016/ј.екпнеурол.2013.09.014
