Тромбоза АВ шанта у НХП: тумачење крајњих тачака протока, тромба и крварења
Количина угрушка добијеног на крају студије артериовенске (АВ) тромбозе шанта је једно очитавање од неколико. У аАВ шант модел нељудског примата (НХП)., крв пролази кроз дефинисани екстракорпорални тест сегмент под протоком. Подешавање подржава процену понашања протока и формирања тромба на површини која долази у контакт са крвљу, а комплементарне крајње тачке хемостазе описују безбедносну страну антитромботичког одговора.
Ова мерења одговарају на различита питања. Проток показује да ли тромб у развоју утиче на проходност. Оптерећење тромба описује материјал депонован на или унутар тест сегмента.Крварење и хемостазамере показују да ли инхибиција тромбозе долази са претераним ефектом на нормалну хемостазу. Ниједна крајња тачка не покрива све три димензије фармакологије.
Шта мери модел АВ шанта
Модели тромбозе АВ шантапоставите тест уређај или сегмент графта у струјно коло које га излаже крви која тече. Контакт са страном површином, локална геометрија и резултујуће поље протока иницирају адхезију и активацију тромбоцита, коагулацију и формирање фибрина. Равнотежа између ових процеса зависи од испитиваног артикла, површинског материјала, геометрије уређаја и хемодинамских услова, као и од основног хематолошког стања животиње.
Историјски рад је утврдио изводљивост мерења формирања тромба код резус мајмуна помоћу тест уређаја изложених крви у артериоартеријским или артериовенским шантовима. У једној студији, тромб депонован током дефинисане експозиције квантификован је гравиметријски; геометрија уређаја и материјал утицали су на прикупљену количину, а истраживачи су пријавили предвидљивији проток у АВ него у артериоартеријској конфигурацији.[1] Сродна студија је користила модел за поређењеантитромботичка средстваи комбиновано гравиметријско мерење тромба са ултраструктурном проценом.[2] Ове студије пружају доказ принципа, а не готов протокол или универзални референтни опсег за савремену НХП студију.
Третирајте модел као контролисан, акутни тромбогени изазов изграђен око протока крви и дефинисане површине која долази у контакт са крвљу. Не репродукује све карактеристике спонтане артеријске или венске тромбозе код пацијената. Крајња тачка угрушака повезана са уређајем не би требало да се чита као директан прокси за руптуру плака, венску тромбоемболију, мождани удар, инфаркт миокарда или клинички отказ графта.
Три домена крајње тачке и зашто би требало да остану различити
1. Проходност протока и шанта
Проток је функционално очитавање еволуирајуће интеракције између тромба и тестног кола. У зависности од дизајна студије, корисни резимеи укључују основни и серијски профил протока, промену од основне линије, протока током времена или времена до унапред одређеног смањења или прекида протока. Ако се проток континуирано прати, подаци показују када промена почиње и да ли се она одржава, информације које само терминално мерење не може да пружи.
Проток се мора тумачити у односу на мерни систем. Постављање сонде, отпор кола, димензије уређаја, услови притиска, температура и технички прекиди утичу на снимљени сигнал. Протокол треба да дефинише прихватљиви основни опсег, како се рукује артефактима сигнала и шта представља интерпретабилно смањење протока пре него што се упореде групе третмана. „Време до оклузије“ има смисла само када су праг и прозор за посматрање унапред специфицирани и модел поуздано достиже тај догађај под изабраним условима.
Мања маса тромба не доказује да је проток сачуван, а очувани проток не доказује да се формирао мали тромб. Неоклузивни депозит се ствара без нагле промене протока; стратешки лоцирано лежиште отежава проток упркос скромној укупној маси. Проток и оптерећење тромба су комплементарне крајње тачке, и ниједна није замена за другу.
2. Оптерећење и састав тромба
Процена терминалног тромба квантификује материјал формиран на или унутар тест сегмента. Гравиметријско мерење је директан, утврђен приступ у историјској литератури о приматима, али резултат зависи од стандардизованог опоравка, руковања и вагања. Протокол треба да наведе да ли је измерена крајња тачка влажна или обрађена маса, како се адресира заостала крв и да ли су резултати нормализовани на релевантну карактеристику уређаја као што је изложено подручје или трајање излагања. Ови избори морају бити доследни у групама и извештавати на исти начин.
Сама маса не открива шта тромб садржи нити како је настао. Тамо где је научно оправдано, снимање или микроскопија и циљана процена компоненти тромбоцита и фибрина додају механистички контекст. Такве анализе помажу да се разликује промена укупног таложења од промене релативног доприноса материјала богатог тромбоцитима и фибрином. Унапред дефинишите метод, локацију узорковања и приступ бодовању и третирајте истраживачко очитавање морфологије као истраживачко док се не квалификује.
Користан скуп крајњих тачака повезује посматрање у кругу са пронађеним узорком: трајекторија протока током излагања, количина тромба на крајњој тачки и, где је укључена, карактеризација састава тромба. Тај низ даје потпуније очитавање од тежине једног терминала.
3. Крварење и хемостаза
Антитромботичка активност и њенаефекти на хемостазуспадају у исту анализу. Студија обично упарује клиничка запажања крварења, процену приступа или процедуралних места, протоколом дефинисану меру крварења и лабораторијске или фармакодинамичке податке релевантне за механизам лека. Прецизна табла прати чланак о тестирању и студијско питање, а не шаблон копиран из друге врсте или фармаколошке класе.
Време крварења, када се користи, је мера зависна од контекста на коју утичу метод и извршење; то није директна процена клиничког ризика од крварења. Слично, рутински тестови коагулације, броја тромбоцита или анализе функције тромбоцита обухватају само део хемостазе и нису подједнако осетљиви на сваки механизам. Интерпретација је јача када су запажања упарена са подацима о изложености и фармакодинамици, као што су релевантни тест коагулације или пута тромбоцита, уместо да се било који појединачни лабораторијски резултат третира као потпуни закључак о безбедности.
Крајње тачке крварења такође захтевају стандардизован приступ и андобробит животињапреглед у НХП. Протокол треба да наведе како се догађаји посматрају и оцењују, релевантан период посматрања, критеријуме за праћење или интервенцију и како се процедурално крварење разликује од сигнала везаног за лек. Налаз смањене тромбозе без откривеног крварења у малој студији не подржава тврдњу да „нема ризика од крварења“.
Направите пакет крајњих тачака око питања фармакологије
Избор крајње тачке следи намеравану одлуку. Антиагрегацијски програм обично захтева депозицију или функцију тромбоцита, проток и процену хемостазе. Антикоагулантни програм укључује фармакодинамику пута коагулације и изложеност, што чини промену у формирању тромба разумљивом. Уређај за модификацију површине ставља нагласак на таложење и карактеризацију површине специфично за материјал. У сваком случају крајње тачке сежу до механизма деловања и до граница модела.
Кохерентна студија АВ шанта обично усклађује четири тока информација:
- Функционални одговор:понашање протока и све унапред одређене мере проходности или оклузије.
- Одговор тромба:депоновани износ, са процењеним саставом или морфологијом када је то оправдано.
- фармакологија:изложеност испитиваном чланку и фармакодинамичка мерења релевантна за механизам у временским тачкама које се могу интерпретирати.
- Хемостатски контекст:клиничка посматрања крварења и одабране лабораторијске или функционалне мере које одговарају кандидату.
План анализе треба да идентификује примарну крајњу тачку и да је разликује од мера подршке или истраживања. Рандомизација, слепа процена где је то изводљиво, контролни услови,оправдање величине узоркаи унапред дефинисано руковање техничким кваровима смањују интерпретативну несигурност. Када се разматра поновљена изложеност или поређења унутар животиња, дизајн мора да узме у обзир преношење, испирање и биолошку варијабилност изабраних крајњих тачака.
Извори варијабилности који мењају резултат
Резултат тромбозе АВ шанта је специфичан за експерименталну конфигурацију. Материјал и геометрија уређаја, изложена површина, димензије кола, услови протока, трајање излагања и управљање пери-процедурама утичу на формирање тромба. Биолошки фактори, укључујући број и функцију тромбоцита, хематокрит, статус коагулације, врсту, индивидуалну варијабилност и истовремене лекове, такође утичу на одговор.
Ови фактори нису само технички детаљи. Ако се разликују по групама или периодима истраживања, они мењају очигледан ефекат лечења. Основна хематологија, доследна припрема и руковање уређајем, калибрисано мерење протока, стандардизација процедура и комплетна документација део су валидности крајње тачке. Протокол такође треба да дефинише како ће неочекивани прекид протока, отказ уређаја или неадекватно формирање тромба бити забележени и третирани у анализи.
НХП контекст додаје вредност када студија захтева интегрисану ин виво процену изложености, фармакологије и хемостатског одговора код примата. То не елиминише потребу за квалификацијом модела. Историјске резус студије показују да АВ шантови подржавају студије стварања тромба и антитромботичких ефеката, али не утврђују да се резултати преносе непромењени на другу врсту, конфигурацију уређаја, класу једињења или савремено окружење за проучавање.[1,2].
Преводно тумачење: профил користи и ризика
Закључак да је кандидат "смањена тромбоза" мало говори сам по себи. Питања су да ли се смањење показало у протоку, у оптерећењу тромба или у оба; да ли је пратила изложеност лековима и очекивани фармакодинамички механизам; и шта показују подаци о хемостази у истом опсегу изложености. Неусаглашеност међу крајњим тачкама је информативна и обично одражава разлике у осетљивости, времену, локацији угрушка или механизму, а не неуспели експеримент.
НХП АВ модел тромбозе шанта доприноси претклиничкој процени антитромботичке фармакологије када се његова конфигурација и крајње тачке поклапају са дотичном одлуком. Његова снага лежи у довођењу протока, тромба повезаног са уређајем и системске фармакологије у један експериментални контекст. Његове границе су исто толико важне: то је акутни модел који зависи од конфигурације и не може сам утврдити клиничку ефикасност, клинички ризик од крварења или терапеутску корист у специфичној популацији пацијената.
За преводилачке тимове, практични приоритет је да прво дефинишу питање, а затим да изаберу крајњу тачку протока, крајњу тачку тромба и пакет хемостазе дизајниран да се чита заједно. То усклађивање, а не број мерења, одређује да ли студија производи доказе релевантне за одлуку.
Често постављана питања
П: Шта мери модел тромбозе НХП АВ шанта?
О: Он процењује формирање тромба на или унутар дефинисаног тест сегмента који долази у контакт са крвљу под протоком у НХП. У зависности од протокола, крајње тачке укључују понашање протока, опорављено оптерећење тромба, састав тромба, изложеност лековима, фармакодинамичку активност и хемостатске ефекте.
П: Зашто мерити проток као и масу тромба?
О: Проток описује функционалну проходност током експеримента, док маса тромба квантификује депоновани материјал на крајњој тачки сакупљања. Мере су повезане, али нису заменљиве: тромб се понекад акумулира без оклузије, а мали стратешки лоциран угрушак несразмерно утиче на проток.
П: Да ли мање оптерећење тромба значи мањи ризик од крварења?
О: Не. Антитромботичка ефикасност и крварење су повезани фармаколошки домени који се морају мерити засебно. Студија треба да обухвати процену хемостазе која је одговарајућа механизму, а само смањење оптерећења тромба не утврђује одсуство клиничког ризика од крварења.
П: Да ли резултати АВ шанта могу да предвиде исходе клиничке тромбозе?
О: Они пружају претклиничке доказе о антитромботичкој активности у дефинисаној конфигурацији уређаја и протока. Они сами по себи не предвиђају клиничке исходе нити репродукују све механизме спонтане артеријске или венске тромбозе.
Референце
- Масон РГ, Волф РХ, Зуцкер ВХ, Схинода БА.Модел васкуларног шанта нехуманог примата за стварање тромба.Лабораторијска истраживања. 1976;34(6):558-564.ПубМед ПМИД: 819713.
- Масон РГ, Волф РХ, Зуцкер ВХ, Схинода БА, Мохаммад СФ.Ефекти антитромботичких агенаса процењени у моделу васкуларног шанта нехуманог примата.Амерички часопис за патологију. 1976.ПубМед ПМИД: 820202; цео текст.
