Инхалација је примарни начин примене за респираторне болести као што су астма и хронична опструктивна плућна болест (ХОБП), јер испоручује лекове директно у плућа док истовремено смањује системску изложеност. За разлику од оралних или ињекционих лекова, инхалационе терапије су дизајниране углавном за локалну плућну акцију, тако да би фармакокинетичка процена требало да се фокусира на изложеност плућима, а не само на концентрацију у плазми. Традиционалне ПК студије засноване првенствено на системским нивоима лекова могу потценити локалну ефикасност и превидети ризике од плућне токсичности. Због тога, развој инхалационих лекова захтева плућно{3}}центричан ПК оквир који директно процењује депозицију лека, време задржавања, дистрибуцију, апсорпцију и клиренс унутар респираторног тракта.
Плућна испорука зависи од више формулација, физиолошких и физичко-хемијских фактора. Лекови за инхалацију се обично испоручују као аеросоли или суви прахови који се таложе у трахеји, бронхиолама или алвеолама у зависности од величине честица, протока инхалације и анатомије дисајних путева. Честице са аеродинамичким пречником испод 5 μм су генерално погодније за достизање доњих дисајних путева и алвеола. Растворљивост лека, липофилност, својства аеросолизације и пермеабилност епитела такође утичу на то колико ефикасно лек допире до циљних ћелија. Након депозиције, инхалирани лекови морају да се растворе у течности плућне облоге, да пређу епителну баријеру и да избегну или прођу кроз механизме локалног чишћења као што су фагоцитоза макрофага, мукоцилијарни транспорт, лимфна дренажа и апсорпција у плућне капиларе. Ови процеси одређују локалну изложеност лековима и можда се неће тачно одразити на ПК податке у плазми.
Пошто концентрације у плазми представљају само део инхалираног лека који улази у системску циркулацију, оне пружају ограничене информације о диспозицији лека у плућном систему. Концентрације течности у плућном ткиву и епителној подлози могу бити много веће од нивоа у плазми, посебно убрзо након дозирања, а локални метаболизам плућа или брзи плућни клиренс могу додатно ослабити везу између системске изложености и локалног ефекта. Да би се одговорило на ова ограничења, све више се користе алтернативне плућне ПК методе. Узорковање плућног ткива може квантификовати регионалну дистрибуцију и задржавање лека, док анализа течности за бронхоалвеоларно испирање даје информације о окружењу плућне слузнице и маркерима упале. ПЕТ и СПЕЦТ имиџинг омогућавају не-неинвазивну визуализацију дистрибуције плућа, а плућна микродијализа може да мери концентрацију невезаног лека у плућном ткиву током времена. Свака метода има ограничења, тако да процена плућне ПК често захтева комбиновање више приступа.
Животињски модели су неопходни за претклиничке плућне ПК студије, али њихова транслациона вредност варира у зависности од врсте. Глодари су корисни за рано скрининг, механичко истраживање и развој формулације, али разлике у структури дисајних путева, стопи дисања и обрасцима депозиције ограничавају директно превођење на људе. Заморци, хрчци, пси и зечеви могу да подрже реактивност дисајних путева, упалу, функцију плућа или инхалационе токсиколошке студије, али се и даље разликују од људи у кључним анатомским и физиолошким карактеристикама. Не-примати, као што су макаки циномолгус и рхесус, пружају највећу транслациону релевантност јер су њихова анатомија плућа, гранање дисајних путева, респираторна физиологија, мукоцилијарни клиренс и имуни одговори ближи људима. Иако су НХП студије скупе и захтевају специјализоване етичке и оперативне контроле, оне су посебно вредне за сложене инхалационе формулације, дугорочне студије-испорука, инхалациону токсикологију, задржавање плућног ткива, локалну ефикасност и процену токсичности.
Успешно клиничко превођење инхалационих лекова захтева интеграцију плућних ПК података са животињских модела, посебно НХП, са ПК/ПД односима, крајњим тачкама токсичности, моделирањем ПБПК и ограниченим клиничким узорковањем или снимањем када је то изводљиво. Пошто је директно мерење концентрације лека у плућима код људи технички и етички тешко, алати као што су ПЕТ или СПЕЦТ имиџинг, БАЛФ или узорковање спутума и физиолошки засновано моделирање могу помоћи у премошћивању претклиничких и клиничких података. Будући развој инхалационих лекова требало би да успостави стандардизоване плућне ПК крајње тачке, као што су АУЦ плућног ткива, концентрације БАЛФ-а и време задржавања у плућима; побољшати не-неинвазивне и квантитативне технологије излагања плућа; оптимизовати формулацију и развој уређаја користећи релевантне моделе великих животиња; и директно повезују плућну изложеност са резултатима ефикасности и токсичности. Све у свему, развој инхалационих лекова се помера од парадигме засноване на системској изложености-ка оквир заснован на плућној локалној изложености-.
