Коњугати антитела{0}}лек (АДЦ) делују тако што специфично циљају површинске антигене туморске ћелије преко моноклонских антитела (мАбс). Компонента антитела олакшава селективно препознавање туморских ћелија и путем ендоцитозе посредоване рецепторима-омогућава АДЦ-овима да уђу у туморске ћелије. Изнутра се ослобађају лекови малих{4}}молекула хидролизом или ензимским цепањем да би се убиле туморске ћелије. Неопходно је спровести истраживање и евалуацију фармакодинамике на основу структурних карактеристика и техничких аспеката АДЦ.
Присис Биотецх је специјализована за претклиничка фармаколошка истраживања користећи макакије{0}}који једу ракове као модел. Нудимо свеобухватне велике- студије на животињама које пружају вредне податке о понашању и ефикасности лекова. Коришћењем напредне технологије и стручности у вези са коњугатом антитела{4}}лек (АДЦ)фармакокинетика (ПК)ифармакодинамика (ПД), Присис Биотецх подржава процес развоја лекова. Наше студије омогућавају тачну процену дистрибуције лека, метаболизма и елиминације, олакшавајући прелазак са претклиничких истраживања на клиничка испитивања.
1. Процена ефикасности циљања АДЦ-а
ТхеефикасностАДЦ-а се у великој мери ослања на циљани механизам испоруке мАб компоненте. Коњугација са линкером и молекулима лека може да промени афинитет мАб ка циљним местима, чинећи укупну ефикасност циљања критичном у развоју АДЦ. Препоручује се темељна процена применом метода ин витро и ин виво. Ин витро, методе као што су Биацоре, компетитивна ЕЛИСА и проточна цитометрија могу мерити афинитет везивања АДЦ за циљне антигене. Ин виво, модели тумора који експримирају високе нивое циљног антигена могу проценити дистрибуцију АДЦ у туморским ткивима, а алтернативне методе (нпр. радио-обележени имуноесеји) могу се користити ако је стандардна ЕЛИСА неизводљива. Контролне групе са антиген-негативним ћелијама или не-неспецифичним АДЦ, као и укључивање мале-групе лекова са малим молекулима, додатно потврђују карактеристике циљања АДЦ.
2. Процена АДЦ-посредоване ендоцитозе туморских ћелија
За неке АДЦ, ефикасност зависи од индуковане ендоцитозе коњугата, процеса обликованог факторима као што су селективност епитопа антигена, афинитет везивања и интрацелуларни транспортни путеви. Рани{1}}развој лекова треба да идентификује најпогодније АДЦ за ендоцитозу. Кинетику ендоцитозе треба проценити коришћењем метода као што су проточна цитометрија или конфокална имунофлуоресцентна микроскопија. Поред тога, ћелијска фармакокинетика, упоређивањем малих-нивоа лекова у малим молекулима између антиген-позитивних и антиген-негативних ћелија, помаже у одређивању ефикасности ендоцитозе. За АДЦ ефективне без ендоцитозе, овај корак евалуације може бити изостављен.
3. Испитивање антитуморских ефеката АДЦ
Тестирање антитуморске ефикасности АДЦ прати сличне ин витро и ин виво методе као и други лекови против рака. Експериментални дизајн, посебно контролне групе, је кључан. Предложене контроле укључују само мАб-групу да процени да ли АДЦ нуди супериорне антитуморске ефекте, ирелевантну АДЦ групу за тестирање специфичности циља и контролну групу малих-молекула са моларном еквивалентношћу циљном АДЦ. Саветују се опсежна прелиминарна испитивања како би се обезбедио ефикасан дизајн студије за ин виво и ин витро антитуморско тестирање.
4. Процена ефекторских функција -посредованих антителима АДЦ-а
Различити подтипови ИгГ нуде различите ефекторске функције, при чему је ИгГ1 познат по јачој цитотоксичности -зависној од ћелија- (АДЦЦ) и ефектима цитотоксичности зависне од комплемента{{3} (ЦДЦ), док су ИгГ2 и ИгГ4 слабији. АДЦ-овима који захтевају појачане антитуморске ефекте од ефекторских функција, или онима који треба да избегну потенцијалну токсичност ван циља, требало би да се процене њихове Фц-посредоване функције, посебно ако коњугација може да промени ове функције. Тестирање ефекторске функције је кључно у случајевима када голи мАбс показују Фц активност, иако ефекторске функције генерално не утичу значајно на ефикасност АДЦ.
5. Процена АДЦ-а који циљају на тумор{1}}повезане антигене у не-ћелијама
Одређени АДЦ циљају антигене повезане са тумором{0}}који нису експримирани на туморским ћелијама већ на повезаној васкулатури или строми, што захтева јединствене приступе евалуацији. Стандардни ин витро тестови инхибиције пролиферације ћелија можда нису прикладни. Уместо тога, тестови засновани на механизму лека, као што су инхибиција пролиферације ХУВЕЦ или тестови ангиогенезе хориоалантоичне мембране, препоручују се за процену анти- АДЦ-ова ангиогенезе. Тамо где су циљни антигени специфични за људе-, алтернативне методе, као што су сурогат молекули или хуманизовани животињски модели, треба да се користе за фармакодинамичку процену.
Присис Биотецх одржава објекте високог{0}}квалитета и запошљава тим са искуством у -фармакологији великих животиња, што нас позиционира као добављача услуга претклиничког истраживања. Наше ПК и ПД студије, посебно оне спроведене сане-примати, нуде вредну платформу за развој АДЦ и других биолошких лекова. Подстичемо вас да истражите наше могућности и откријете како можемо да подржимо ваше програме за развој лекова уз снажне увиде{1}} засноване на подацима.
