Обезбеђивање безбедности лекова је централни захтев у развоју иновативних лекова, а имунотоксичност је постала све важнији фокус и за регулаторе и за програмере. Имунотоксичност се односи на нежељене ефекте лекова на имуни систем, што може довести до имуносупресије, абнормалне имунолошке активације, преосетљивости, ослобађања цитокина или развојних имуних ефеката. Неклиничка процена имунотоксичности треба да прати стратегију-засновану на ризику, од-по-случаја, користећи приступ тежине доказа (ВоЕ). То значи интеграцију својстава-повезаних са лековима, механизма деловања, циљне експресије у имунолошким ткивима, постојећих података из сличних производа, ин витро или ек виво налаза, рутинских токсиколошких резултата, АДМЕ и информација о изложености, клиничког контекста, популације пацијената, режима дозирања и свих раних клиничких имунских- сигнала у вези. Основне студије безбедности које треба да подрже регулаторне поднеске треба да се спроведу под условима ГЛП-а како би се обезбедила поузданост и следљивост података.
Кључна област процене имунотоксичности је имуносупресија, која се јавља када лек смањује имунолошку функцију или омета имунолошки надзор. Ово може бити резултат директних ефеката на имуне ћелије, инхибиције критичних сигналних путева као што су ТЦР, БЦР или сигнализација цитокина, или индиректних ефеката на имунорегулаторне механизме. Рутинске токсиколошке студије могу да пруже сигнале раног упозорења, укључујући промене у тимусу, слезини, лимфним чворовима, коштаној сржи, хистопатологији имунолошких органа, броју лимфоцита, разликама у леукоцитима и нивоима глобулина у серуму. Када ови налази упућују на потенцијалну имуносупресију, можда ће бити потребни додатни функционални тестови, као што су Т-ћелијски-зависни одговор антитела (ТДАР), тестови активности природних ћелија убица, тестови фагоцитозе макрофага и анализа подскупа лимфоцита проточном цитометријом. Тешка или широка имуносупресија такође може да угрози имунолошки надзор тумора, тако да ризик од карциногености треба да се процени коришћењем приступа заснованог на ВоЕ-у.
Још један велики проблем је побољшање имунитета или имунолошка активација, у којој лек ненормално повећава имуне одговоре домаћина. Ово се може десити кроз директну стимулацију имунолошког пута, инхибицију негативне имунолошке регулације или механизме који опонашају ендогене имуностимулативне сигнале. Прекомерна имунолошка активација може пореметити имунолошку толеранцију и потенцијално изазвати или погоршати аутоимуну болест. За биолошке лекове, ћелијске терапије и друге производе за које се очекује да активирају имуне одговоре, синдром ослобађања цитокина је критичан ризик. Ин витро тестови ослобађања цитокина који користе мононуклеарне ћелије људске периферне крви или пуну крв се често користе за процену цитокина као што су ИЛ-6, ТНФ- и ИФН- у односу на релевантне концентрације лека. За високо{9}}ризичне производе, први-код-избор почетне дозе код људи може да се ослања на МАБЕЛ или приступ фармаколошки активним дозама, подржан чврстим фармаколошким подацима као што су ЕЦ50, ЕЦмак и заузетост рецептора. Преосетљивост и псеудо-алергијске реакције такође треба узети у обзир на основу структуре лека, механизма деловања и посматрања на животињама.
Развојну имунотоксичност треба проценити када лек има потенцијалне имунотоксичне ефекте и може се користити код трудница или дојиља, деце или у ситуацијама када се очекује излагање потомства. Ове процене могу бити укључене у побољшане студије пре- и постнаталног развоја или спроведене као наменске студије развојне имунотоксичности. Кључне крајње тачке могу укључити развој имунолошких органа, популације имуних ћелија и имуне одговоре на стандардне антигене код потомства. У ширем смислу, избор метода имунотоксичности и животињских модела треба да буде вођен анализом ВоЕ, карактеристикама лека и специфичним имунолошким питањима која се разматрају. Стандардне токсиколошке студије пружају основу, док додатни тестови као што су ТДАР, активност НК ћелија, проточна цитометрија и тестирање ослобађања цитокина омогућавају дубљу процену специфичних имуних ризика.
Избор животињског модела је посебно важан за процену имунотоксичности. Одабрана врста треба да има релевантну циљну експресију, фармаколошки одговор и метаболичке карактеристике упоредиве са људима. Глодари се обично користе за стандардне токсиколошке студије и тестове као што је ТДАР, али можда нису увек погодни за сложене биолошке лекове, лекове за антитела, фузионе протеине, генске терапије или ћелијске терапије због-специфичне циљне биологије и разлика имуног одговора. У овим случајевима, примати који нису -људи или други велики животињски модели могу пружити више предиктивних информација, посебно за комплексне имуномодулаторне ефекте, ризик од ослобађања цитокина и имуногеност. Све у свему, неклиничка процена имунотоксичности треба да се спроводи у фазама, од раног ин витро скрининга и прелиминарне токсикологије током откривања, до рутинских и допунских студија пре подношења ИНД, и до опсежнијих процена као што су развојна имунотоксичност или студије канцерогености током каснијег развоја када је то оправдано новим ризицима.
