ПК/ПД заснована на сликању код-нељудских примата

Фармакокинетичке (ПК) и фармакодинамичке (ПД) студије описују како се испитивана терапија понаша ин виво и како се излагање односи на биолошку активност. У конвенционалном претклиничком развоју, ПК се карактерише кроз серијска мерења концентрација лека у плазми или другим биолошким матрицама, који дају параметре као што су максимална концентрација, изложеност током времена, клиренс и полувреме-.

Системска изложеност нам, међутим, не говори где лек доспева у тело, колико дуго остаје у циљном ткиву, или да ли се постиже довољно излагања на месту фармаколошког деловања.

Празнина је важна за терапије које имају за циљ анатомски ограничена или биолошки сложена ткива, укључујући централни нервни систем (ЦНС), туморе, лимфоидне органе и упаљена ткива. Једињење може показати адекватну изложеност плазми док слабо продире у предвиђено циљно ткиво; скромне системске концентрације такође могу коегзистирати са трајним задржавањем ткива или ангажовањем циља.

ПК/ПД приступи засновани на{0}}има, посебномолекуларно снимање са ПЕТ-ом, понудите други начин за решавање ових питања. Уз одговарајуће дизајниране радиоактивно обележене маркере или кандидате за радиоактивно обележене лекове, истраживачи могу да прате просторну дистрибуцију и временско понашање једињења ин виво. У комбинацији са кинетичким моделирањем, циљана{2}}специфична слика такође може да расветли изложеност ткива, везивање рецептора и фармакодинамички одговор.

Код примата који нису -људи (НХП), приступи засновани на имиџингу- су посебно корисни јер једна студија може да интегрише системски ПК, дистрибуцију ткива, биомаркере и функционалне крајње тачке унутар физиолошки релевантног модела великих-животиња.

Традиционални ПК у плазми одговара на специфично питање: како се концентрација лека у системској циркулацији мења током времена?

Типични параметри укључују Цмак, Тмак, АУЦ, клиренс и терминално полувреме{0}}. Ова мерења остају неопходна за карактеризацију дозе и анализу{2}}одговора на изложеност.

Ограничење је то што је концентрација у плазми индиректна мера изложености на већини места ткива.

Терапија усмерена на ЦНС{0}, на пример, може да произведе мерљиву концентрацију у плазми док слабо пролази кроз крвно{1}}мождану баријеру. Антитело или други биолошки лек могу показати продужену системску изложеност док се неравномерно дистрибуирају по органима и циљним ткивима.

Ово указује на праву разлику измеђусистемска изложеностиместо-изложености-радње.

ПК заснован на{0}}обликовању адресира део ове просторне димензије генерисањем серијских мерења дистрибуције радиотрацера унутар анатомски дефинисаних региона. ПЕТ, на пример, може да квантификује радиоактивност унутар региона од интереса током времена и, у зависности од трагача и експерименталног дизајна, одвоји унос-повезан са специфичним циљем од неспецифичне дистрибуције.

Добијена информација није само још једно мерење ПК плазме. То је димензија-на нивоу ткива која се може очитати заједно са конвенционалним анализама плазме и ткива.

Користан начин размишљања о овоме је:

ПК у плазми → системска изложеност

Имагинг ПК → просторна дистрибуција и кинетика ткива

Циљана слика → циљно-повезано везивање или ангажовање

Имагинг ПД → биолошки одговор или функционална промена

Ова мерења су пре комплементарна него заменљива.

ПК заснована на имиџингу{0}} односи се на употребу ин виво имиџинга за карактеризацију просторног и временског понашања обележеног једињења, трагача или биолошки релевантне сонде.

ПЕТ је веома погодан за ову примену јер се радиотракери могу детектовати у веома ниским концентрацијама и мерити више пута током времена. У зависности од дизајна студије, ПЕТ подаци могу дати-биодистрибуција целог тела, ткивно{0}}специфично упијање, временске{1}}криве активности и кинетички параметри.

Материјали платформе за молекуларно снимање у фармакокинетици транслационе истраживачке групе, биодистрибуцији, ангажовању циља и фармакодинамици као међусобно повезаним применама претклиничког снимања. Они такође наглашавају квантитативну, динамичну природу ПЕТ снимања и његов континуитет саклиничко снимањеприступа.

Типичан ток рада ПК за снимање може укључивати:

• Радио-обележавање или развој трагача
• Примена обележеног једињења
• Динамичка или серијска ПЕТ аквизиција
• Анатомска локализација помоћу ПЕТ/ЦТ или ПЕТ/МРИ
• Дефиниција региона ткива и органа од интереса
• Генерисање временских{0}}кривих активности
• Кинетичко моделирање и квантитативна анализа
• Интеграција са плазма ПК и, где је потребно, ек виво мерења ткива

Избор између статичког и динамичког снимања зависи од научног питања. Статичка скенирања могу да карактеришу дистрибуцију ткива у одабраним временским тачкама, док динамичка слика може показати брзину узимања, задржавања и клиренса ткива.

За квантитативне примене, могу бити потребне додатне информације као што су артеријске или венске улазне функције, анализа метаболита, стабилност трага и одговарајуће одељке или графичко моделирање.

ПК плазме и ПК за снимање се најбоље разумеју као два различита, преклапајућа мерења.

Ова разлика је важна када се тумаче сликовни подаци.

ПЕТ сигнал не треба аутоматски читати као концентрацију интактног матичног лека у ткиву. Метаболизам радио-обележавања, неспецифично везивање, активност-базе крви, стабилност трагача и делимични-ефекти запремине могу утицати на измерени сигнал, тако да је одговарајућа валидација неопходна.

У добро-дизајнираним студијама, подаци о сликама се интегришу са ПК плазме, анализом радиометаболита, ек виво мерењима ткива и фармаколошким тестовима уместо да се тумаче изоловано.

Снимање такође може допринети фармакодинамичкој процени.

Традиционална мерења ПД укључују циркулишуће биомаркере, цитокине, активност ензима, тестове заузетости рецептора, хистопатологију и функционалне бихевиоралне крајње тачке. Они пружају доказ о биолошкој активности, али не морају увек показати где се јавља реакција.

Фармакодинамика имиџинга, или ПД заснована на имиџингу-, користи молекуларне или физиолошке биомаркере имиџинга да карактерише промене повезане са деловањем лека ин виво.

У зависности од терапијског механизма, ПД за снимање може укључивати:

• заузетост рецептора или ангажовање циља;
• промене активности молекуларног пута;
• промене у перфузији ткива или метаболизму;
• промене у инфламаторној активности;
• структурне или функционалне промене у вези са-болешћу;
• лонгитудиналне промене у лезији или карактеристикама органа.

Ово даје транслациону секвенцу која повезује излагање са фармаколошким ефектом:

Доза → Изложеност плазми → Дистрибуција ткива → Циљни ангажман → Биолошки одговор

Посматрање неколико фаза ове секвенце код исте животиње је посебно корисно у НХП студијама.

ПЕТ је најкориснији када се испитивани молекул или фармаколошки релевантан лиганд може радиоактивно обележити без суштинске промене његовог биолошког понашања.

Уобичајени радионуклиди укључују¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Цу и⁸⁹Зр, са избором изотопа у зависности од величине молекула, биолошког полуживота-, прозора за снимање и хемије обележавања. Референтни материјали за молекуларно снимање описују употребу различитих ПЕТ радионуклида за мале молекуле, пептиде, протеине, антитела и ћелије.

За краткотрајне детекторе малих-молекула, динамички ПЕТ може да се изведе у року од неколико минута до неколико сати. За веће биолошке лекове као што су антитела, дуготрајнији-радионуклиди као нпр⁸⁹Зр може подржати снимање током неколико дана.

Ова флексибилност је важна за развој НХП лекова јер различити терапијски модалитети имају значајно различите профиле дистрибуције и клиренса.

Циљни{0}}специфичан ПЕТ нуди информације изван пасивне биодистрибуције. Ако се трагач селективно везује за рецептор, транспортер, ензим или другу молекуларну мету, узимање ткива може бити повезано са обиљем или везивањем мете.

Квантитативни кинетички приступи могу додатно побољшати интерпретацију.

Репрезентативни пример НХП-а је квантитативна ПЕТ студија ЦД4 базена код резус макака. Истражитељи су користили^89Зр-обележене анти-пробе за ЦД4 и извршиле статично снимање код 18 животиња, док је подскупина подвргнута динамичком ПЕТ-у са узорковањем артерија, проценом метаболита и кинетичким моделирањем. Студија је показала специфично узимање у лимфне чворове и слезину и користила је квантитативну кинетичку анализу за процену потенцијала везивања ЦД4 рецептора.

Пример илуструје кључни принцип: сликање може да пређе даље од визуелне биодистрибуције ка квантитативној процени биолошких интеракција{0}}специфичних за ткиво.

МРИ и ПЕТ пружају различите врсте информација.

ПЕТ се користи за молекуларне и функционалне информације, док МРИ пружа анатомску карактеризацију и карактеризацију ткива високе{0}}резолуције. Комбиновањем ова два модалитета може се побољшати просторна интерпретација налаза молекуларног снимања.

У истраживању НХП, МРИ може подржати:

• анатомска локализација ПЕТ налаза;
• волуметријска и структурна мерења;
• карактеризација ткива;
• мерења перфузије и дифузије;
• лонгитудинална процена прогресије болести;
• слика{0}}вођена испорука и потврда локалне дистрибуције.

Присис-ова платформа за клиничко снимање укључује МРИ, ЦТ, ПЕТ-ЦТ и ДСА, са МРИ апликацијама укључујући перфузију мозга, дифузију{1}}повезане слике и друге напредне приступе пост{2}}обради.

За студије испоруке лекова за ЦНС, МРИ игра другачију улогу од конвенционалног ПК за снимање. Током МРИ- вођених процедура испоруке, на пример, контрастно средство може послужити као сурогат маркер за визуелизацију дистрибуције инфузиране терапеутске формулације. Ово показује просторну покривеност инфузије уместо директног мерења концентрације самог терапеутског молекула.

Ова разлика је важна при дизајнирању и тумачењу студија заснованих на{0}}има.

Не-примати су користан средњи модел за транслациону фармакологију засновану на имиџингу- јер омогућавају процену системске ПК, молекуларне слике, анатомске слике и функционалних крајњих тачака у оквиру великог-система животиња.

Ово је најважније за ЦНС терапије, биолошке лекове и друге модалитете где анатомска скала, васкуларна организација, доступност ткиву и молекуларна дистрибуција циља могу утицати на клиничко превођење.

Комбинација НХП модела са имиџингом такође подржава лонгитудиналну процену. Уместо да се ослањају искључиво на терминално прикупљање ткива, истраживачи могу да прибаве серијске податке о сликама од истих животиња у унапред дефинисаним фазама излагања лековима или прогресије болести.

Овај лонгитудинални дизајн може да смањи зависност од поређења{0}}попречних пресека и пружи директнији поглед на промене током времена.

Међутим, НХП снимање не треба третирати као замену за конвенционалну ПК или анализу ткива. Најинформативнији дизајн студија интегрише снимање са ПК плазме, узорковање ткива где је то потребно, анализу биомаркера и фармаколошке крајње тачке.

ПК/ПД заснована на сликању{0}} може допринети неколико фаза развоја транслационог лека.

Током оптимизације електрода, снимање може помоћи у поређењу молекула кандидата према дистрибуцији ткива или локализацији циља.

Током претклиничких студија доказа-о-концептима, молекуларна слика може показати да је биолошка мета присутна, доступна и модулисана третманом.

За ЦНС програме, снимање може помоћи да се процени да ли системска примена доводи до мерљиве изложености у релевантним регионима мозга. За циљане биолошке лекове, имуно-ПЕТ може да помогне у карактеризацији дистрибуције ткива и циљаног-ухватања.

За програме ћелијске и генске терапије, снимање може да подржи студије праћења или дистрибуције када је доступна одговарајућа стратегија обележавања.

Оквир молекуларног имиџинга поставља биодистрибуцију, фармакокинетику, ангажовање циља, фармакодинамику, ефикасност и безбедност у току рада претклиничког снимања, са одговарајућим апликацијама које се протежу на клинички развој, као што су избор дозе, доказ механизма, избор пацијената и праћење одговора.

Вредност снимања није у томе што замењује постојећа ПК/ПД мерења, већ у томе што повезује мерења која је иначе тешко просторно повезати.

Неколико методолошких фактора треба узети у обзир пре тумачења података о изложености{0}}изложеним сликама или ПД.

Прво, радиоактивно обележено једињење треба да задржи фармаколошко понашање довољно слично необележеном матичном једињењу. Радиообележавање не би требало значајно да промени афинитет, молекуларну стабилност или дистрибуцију.

Друго, треба окарактерисати метаболизам трагача. ПЕТ сигнал може одражавати матично једињење, радиоактивно обележене метаболите, неспецифично задржавање или комбинацију ових компоненти.

Треће, квантитативну анализу треба ускладити са биолошким питањем. СУВ може дати практичну полу{1}}квантитативну меру, али може бити потребно ригорозније кинетичко моделирање када је циљ процена везивања рецептора или разликовање специфичног од неспецифичног узимања.

Четврто, у идеалном случају слике треба тумачити заједно са конвенционалним ПК и фармаколошким подацима. Концентрација у плазми, стабилност радиотрацера, ек виво анализа ткива, тестови рецептора и функционални биомаркери могу да обезбеде суштинску валидацију.

Коначно, анатомска ко{0}}регистрација је посебно важна у малим или хетерогеним структурама. Налази ПЕТ-а без тачне анатомске локализације могу бити тешки за тумачење, посебно у студијама ЦНС-а.

У компанији Присис, молекуларна слика је инкорпорирана у шире транслационо истраживање НХП-а, а не третира се као изолована крајња тачка снимања. Транслациони истраживачки центар комбинује моделе НХП болести са клиничким-еквивалентним модалитетима снимања, ПК/ПД евалуацијом, анализом биомаркера, патологијом и другим фармаколошким крајњим тачкама.

Инфраструктура за снимање обухвата ПЕТ-ЦТ заједно са МРИ, ЦТ и ДСА, што омогућава процену молекуларних, анатомских и физиолошких налаза у оквиру истог транслационог истраживачког оквира.

У зависности од циља студије, интегрисани дизајн може комбиновати:

ПК плазме + биодистрибуција ПЕТ + циљано-специфично снимање + МРИ/ЦТ анатомска процена + фармакодинамички биомаркери

Ова интеграција је најважнија када централно развојно питање није једноставно да ли лек улази у циркулацију, већ да ли стиже до предвиђеног ткива, ступа у интеракцију са релевантним биолошким циљем и производи мерљив фармаколошки одговор.

Све већа употребамолекуларно снимање у истраживању НХПпрати помак ка просторно решеној, лонгитудиналној фармакологији.

Конвенционални ПК остаје од суштинског значаја за дефинисање системске изложености. Слика додаје другу димензију, показујући где се налази сигнал за праћење или{1}}повезан са леком и како се мења током времена. Молекуларна слика-специфична за циљ може да повеже дистрибуцију ткива са доступношћу рецептора или ангажовањем циља, док функционална слика нуди додатне доказе фармакодинамичког ефекта.

Правац није сликање које замењује конвенционални ПК/ПД, већ интегрисанији оквир у коме се системска изложеност, дистрибуција ткива, молекуларни циљни ангажман и функционални одговор читају заједно.

За транслациони развој лекова, овај приступ је најважнији за терапије где је однос између излагања плазми и изложености{0}}место-дејања тешко успоставити само конвенционалним узорковањем.

ПК/ПД заснован на{0}}сликама пружа просторну и уздужну димензију која допуњује конвенционална фармакокинетичка и фармакодинамичка мерења.

ПЕТ може да карактерише-биодистрибуцију целог тела и кинетику ткива, док-специфични трагови могу да расветле молекуларно везивање или ангажовање циља. МРИ и други модалитети анатомског снимања обезбеђују структурни контекст потребан за тумачење ових молекуларних сигнала.

У НХП студијама, интегрисање имиџинга са ПК плазме, биомаркерима, анализом ткива и функционалним крајњим тачкама даје потпунију карактеризацију односа изложеност–циљ–одговор.

Централни принцип није да сликање замењује ПК{0}}базирану на крви. радије,ПК плазме описује системско излагање, док сликање може помоћи да се утврди како се та изложеност преводи у дистрибуцију ткива и фармакологију{0}}специфичну за локацију. Ова разлика је све релевантнија за ЦНС терапије, биолошке лекове, циљане терапеутике и друге модалитете у којима се изложеност ткива не може поуздано закључити само на основу концентрација у циркулацији.

Контактирајте Присис Биотецх

Препоручено читање

Молекуларно снимање у НХП моделима за развој транслационих лекова - Вести - Присис

Квантитативни ПЕТ циљни ангажман у НХП за ЦНС лекове

Снимање биодистрибуције ПЕТ код примата који нису људи

Биомаркери молекуларне слике: унапређење транслационих истраживања и развоја лекова

Зашто је НХП молекуларна слика критична за транслационе ПЕТ студије

Шта је молекуларна слика и зашто је важна у развоју лекова?

НХП студије о биодистрибуцији радионуклида: молекуларна слика за транслациони развој лекова