Мала интерферирајућа РНК (сиРНА) се појавила као обећавајући приступ за циљано утишавање гена и терапијски развој. Међутим, ефикасна испорука остаје један од главних изазова у фармакологији сиРНА. Тренутне стратегије испоруке, укључујући липидне наночестице, вирусне векторе и молекуларне коњугате, имају ограничења у вези са стабилношћу, дистрибуцијом ткива, ћелијским уносом, специфичношћу, токсичношћу или имуногеношћу. Побољшање испоруке остаје од суштинског значаја за постизање довољне изложености на предвиђеном месту акције уз одржавање прихватљивог безбедносног профила.
Нељуди примати (НХП)може пружити драгоцене информације о транслацији током претклиничког развоја сиРНА терапеутика. Њихове сличности са људима у анатомији, физиологији, генетици и имунолошкој биологији чине их корисним за процену фармакокинетике, фармакодинамике, дистрибуције ткива и безбедности. У зависности од модела болести и дизајна студије, НХП студије такође могу помоћи у процени ангажовања циља и односа између изложености ткива и фармаколошких ефеката.
Овај чланак даје преглед одабраних приступа за побољшање испоруке сиРНА у НХП студијама, са фокусом на нове технологије испоруке и њихове потенцијалне примене у претклиничким истраживањима. Такође разматра вредност и ограничења НХП модела у развоју сиРНА терапеутика.
Нови приступи испоруци сиРНА фармакологије у НХП
Један приступ који се истражује је употреба егзосома као средстава за испоруку сиРНА. Егзозоми су екстрацелуларне везикуле које ослобађају ћелије које могу да носе нуклеинске киселине и друге биомолекуле. Њихова способност да комуницирају са ћелијама примаоцима и учествују у међућелијском транспорту довела је до интересовања за њихову потенцијалну употребу као носача за РНК терапију. Међутим, питања у вези ефикасности пуњења, циљања ткива, конзистентности производње, фармакокинетике и безбедности остају важна разматрања за даљи развој.
Студија Ванга ет ал. (2021) су истраживали испоруку сиРНА посредоване егзозомима-у НХП. У студији, егзозоми изведени из ћелија људског ембриона бубрега били су напуњени сиРНА која циља на површински антиген вируса хепатитиса Б (ХБВ) (ХБсАг) и давани су ХБВ-инфицираним циномолгус мајмунима. Истраживачи су проценили нивое ХБсАг и ХБВ ДНК у серуму након третмана. Пријављени налази указују на смањење ових вирусних маркера након испоруке сиРНА посредоване егзозомом-, подржавајући потенцијал система заснованих на егзозомима- за испоруку РНК ин виво. Потребне су даље студије да би се утврдила репродуктивност, фармаколошки механизам, биодистрибуција и безбедност овог приступа.
Уништавање микромехурића посредовано ултразвуком (УММД) представља још један приступ који се истражује за локализовану испоруку терапеутика нуклеинске киселине. У овој стратегији, терапеутски терет је повезан са микромехурићима који-реагују на ултразвук. Након примене, фокусирани ултразвук може изазвати поремећај микромехурића и може олакшати локално ослобађање и ћелијско узимање повезаног терета. Потенцијална предност овог приступа је могућност постизања веће просторне контроле над испоруком, иако његова ефикасност зависи од фактора као што су формулација микромехурића, карактеристике терета, ултразвучни параметри, доступност ткиву и услови лечења.
Зханг ет ал. (2020) су известили о НХП студији која је истраживала ултразвучно-потпомогнуто испоруку сиРНА која циља ангиотензин-конвертујући ензим 2 (АЦЕ2). Студија је проценила да ли ултразвук{7}посредована испорука може да смањи експресију АЦЕ2 у плућном ткиву. Пријављени резултати су указали на смањену експресију АЦЕ2 након третмана и пружили прелиминарне доказе који подржавају изводљивост ултразвуком{11}}потпомогнуте испоруке нуклеинске киселине у плућа. Такви приступи остају у експерименталној фази и потребан је даљи рад на утврђивању њихове ефикасности испоруке, специфичности ткива, трајности утишавања гена и безбедности.
Улога НХП модела у развоју сиРНА
Развој терапије сиРНА захтева евалуацију у више фаза, од молекуларног дизајна и оптимизације испоруке до фармакокинетичке, фармакодинамичке, биодистрибуције и процене безбедности. НХП студије могу пружити важан транслациони мост између студија глодара и клиничког развоја, посебно када разлике врста у циљној биологији, дистрибуцији ткива или имунолошким одговорима могу утицати на тумачење претклиничких налаза.
У исто време, студије НХП-а треба да буду осмишљене око специфичних развојних питања, а не да се користе као директна замена за моделе ранијих{0}}фаза. Одговарајућа врста, модел болести, пут примене, крајње тачке и стратегија узорковања зависе од механизма деловања, платформе за испоруку, циљног ткива и намераване клиничке примене.
Континуирани развој технологија испоруке, заједно са-добро дизајнираним фармаколошким студијама НХП, може помоћи у решавању неких од кључних изазова у развоју сиРНА. Интегрисање ПК/ПД, биодистрибуције, молекуларних биомаркера и других транслационих крајњих тачака може да пружи свеобухватнију процену односа између изложености сиРНА, испоруке ткива, ангажовања циља и фармаколошког одговора.
