Лекови нуклеинске киселине могу да изазову токсичност кроз неколико механизама, укључујући -циљне ефекте, сужене{1}}ефекте и широке{2}}ефекте. Токсичност на-циљану се односи на претерану фармаколошку активност на предвиђеној мети, док је широка токсичност ван циљане{5}}токсичности углавном повезана са структуром молекула, физичко-хемијским својствима, имуним интеракцијама, везивањем за протеине плазме, дистрибуцијом и метаболизмом. Пошто су уски{7}}ефекти често специфични за врсте-и тешко их је поуздано предвидети на животињским моделима, дизајн токсиколошких студија се обично више фокусира на процену-циљних и не{10}}широких{11}}специфичних ризика од циља преко научно одабраних животињских врста.
Слично лековима са малим{0}}молекулама, терапије нуклеинским киселинама генерално захтевају неклиничке студије токсичности на две животињске врсте: једној врсти глодара, као што су миш или пацов, и једној врсти не-глодара, као што су пас или мајмун. Овај приступ две-врсте је важан јер лекови нуклеинске киселине могу показати различиту осетљивост на токсичност међу врстама и такође могу имати фармакокинетичке профиле -зависне од врсте услед вештачких модификација нуклеотида. Чак и када се краткорочна{6}}токсичност чини сличном међу врстама,-дуготрајне студије токсичности код две врсте могу да побољшају способност откривања потенцијалних штетних ефеката. Овај приступ је конзистентнији са ИЦХ М3(Р2) оквиром за мале молекуле него са поједностављеним приступом једне-врсте који је понекад дозвољен за биолошке лекове према ИЦХ С6(Р1).
За-процену токсичности на циљ, животињске врсте треба да се бирају на основу тога да ли могу да покажу предвиђену фармаколошку активност лека нуклеинске киселине. Ако више врста показује фармаколошке ефекте, треба користити и једну врсту глодара и једну не-врсту. Ако је само једна врста фармаколошки релевантна, та врста може бити изабрана за-процену токсичности на циљаној. Ако ниједна конвенционална животињска врста не може адекватно да моделира фармаколошки ефекат, може се узети у обзир сурогат молекул, иако студије засноване на сурогат- могу пружити ограничене информације јер се фармакодинамички и токсиколошки одговори могу разликовати од оних код клиничког кандидата. Када су очекивани ефекти на-циљ минимални, програмери се уместо тога могу ослонити на пажљиву процену циљне биологије и постепени клинички напредак како би управљали преосталим неизвесностима.
За широку{0}}процену токсичности ван циља, сам клинички кандидат треба да буде тестиран, а генерално се препоручују две животињске врсте да би се максимизирало откривање потенцијалних нежељених реакција. Ако обе изабране врсте покажу фармаколошку активност, токсичност на-циљној и ван{3}}циљној токсичности се може проценити заједно. Ако је само једна врста фармаколошки релевантна, можда ће бити потребна додатна не{5}}нерелевантна врста за процену не-неспецифичних- ефеката ван циља. Селекција врста такође треба да узме у обзир познате ефекте класе, структурне сличности са претходно проучаваним лековима нуклеинске киселине и разлике међу врстама у метаболизму и ПК. Када се метаболички или фармакокинетички профил кандидата значајно разликује међу врстама, приоритет треба дати моделима који више личе на људе; на пример, не{10}}примати могу боље да одражавају хуману ПК за неке АСО-модификоване фосфоротиоатом него мишеви.
Све у свему, селекција животињских врста за токсиколошке студије лекова нуклеинске киселине треба да се бави двема главним димензијама: фармаколошки посредованом на-циљном токсичношћу и структуром-широко изван циљане токсичности-. За лекове који циљају на људске{4}}специфичне секвенце, програмери могу да дизајнирају секвенце које деле људи и животиње како би омогућили фармаколошку процену у конвенционалним моделима. Како терен напредује, очекује се да ће стратегије селекције врста постати прецизније коришћењем токсиколошких база података, анализе структурних аналогија и хуманизованих модела у настајању. Научно оправдана и транслациона стратегија животињског модела је стога неопходна за генерисање поузданих неклиничких података о безбедности и подршку развоју безбедних терапеутика нуклеинских киселина.
