Антисенс олигонуклеотиди (АСО) су обећавајући терапеутски модалитет чија ефикасност и безбедност у великој мери зависе од њиховогапсорпција, дистрибуција, метаболизам и излучивање (АДМЕ)карактеристике. На њихово фармакокинетичко понашање утичу физичко-хемијска својства као што су стање јонизације, пКа, хидрофобност, величина молекула и хемија кичме, као и одабрани пут примене. Након дозирања, дистрибуција АСО се даље обликује концентрацијом слободног лека, перфузијом ткива, везивањем за ткиво, локалним пХ и пропусношћу ћелијске мембране.
АСО хемија има велики утицај на везивање протеина плазме и дистрибуцију ткива. Прва{1}} и друга-генерација фосфоротиоата (ПС)-модификовани АСО су негативно наелектрисани и у великој мери се везују за протеине плазме, посебно за албумин, често преко 85%. На пример, Мипомерсен показује везивање за протеине плазме од око 95% код људи. Насупрот томе, фосфородиамидатни морфолино олигомер (ПМО)-модификовани АСО су ненапуњени и показују много ниже везивање за протеине, као што је 6%–17% за Етеплирсен. Као резултат тога, ПС-АСО обично показују трајнију изложеност ткива и спорије излучивање урина, док се ПМО брже чисте.
Системска испорука АСО остаје изазовна, посебно оралним путем, јер њихова велика молекуларна величина и хидрофилност ограничавају гастроинтестиналну апсорпцију и пропустљивост мембране. Интравенска и субкутана примена се стога чешће користе за постизање поуздане системске изложености. ИВ дозирање омогућава брзу дистрибуцију на високо васкуларизоване органе као што су јетра, бубрези и слезина, док дистрибуција на мишиће, срце и плућа може бити спорија. СЦ примена може да обезбеди потпуну или скоро{3}}потпуну биорасположивост у неким претклиничким моделима, са одложеним вршним концентрацијама услед постепене апсорпције са места ињекције.
Пошто АСО не прелазе лако ћелијске мембране пасивном дифузијом, они углавном улазе у ћелије путем фагоцитозе или ендоцитозе посредоване рецепторима{0}}. Након везивања за протеине ћелијске површине, АСО се интернализују преко рецептора као што су ЕГФР, ГПЦР и рецептори за чишћење. Стабилин-1 и стабилин{12}}2 доприносе уносу ПС-АСО у јетри, док је рецептор А1 укључен у преузимање ПМО у мишићима. Једном у ћелији, АСО морају да побегну из ендозома да би достигли РНК циљеве у цитоплазми или језгру. Протеини ендосомске трговине као што су Раб5Ц, ЕЕА1, Раб7А и лизозомални липиди су укључени у овај процес, иако су интрацелуларни транспортни механизми ПМО мање схваћени од оних ПС-АСО.
Да би побољшали испоруку АСО, истраживачи развијају стратегије као што је коњугација за циљање лиганда, масних киселина, пептида и пептида{0}}продорних у ћелије. ГалНАц-коњуговани АСО су побољшали циљање јетре путем преузимања хепатоцита преко асиалогликопротеинског рецептора, док ЦПП могу да побољшају унос ПМО, посебно у мишићном ткиву. Локална администрација такође нуди циљану испоруку за места до којих је системски тешко доћи, укључујући интравитреалне ињекције за очне болести и интратекалне ињекције за поремећаје централног нервног система, као што је показао Нусинерсен. Све у свему, апсорпција и дистрибуција АСО су регулисани хемијом, начином примене, доступношћу ткива и интрацелуларном трговином, што чини фармакокинетичко разумевање неопходним за развој сигурније и ефикасније АСО терапије.
